Vosoritide para acondroplasia con epífisis abierta / Vosoritide for achondroplasia with epiphysis open

INTRODUCCIÓN: La acondroplasia es la causa más común de baja estatura desproporcionada. Es causada por una mutación patogénica en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3, siglas del inglés Fibroblast Growth Factor Receptor 3), que codifica un receptor transmembrana importante en la regulación del crecimiento lineal de los huesos largos. Esto resulta en una alteración de la osificación endocondral, provocando un crecimiento desproporcionado, donde el crecimiento del tronco no se ve tan gravemente afectado como el de las extremidades y el cráneo. En el 80% de los casos es producida por una mutación genética de novo, siendo de herencia autosómica dominante. Cuando ambos padres tienen acondroplasia, la probabilidad de que cada uno de sus futuros hijos pueda tener una estatura promedio es del 25%, tener acondroplasia es del 50% y finalmente tener acondroplasia homocigota (que suele ser letal) es del 25%. La acondroplasia afecta el crecimiento de casi todos los huesos del cuerpo, incluidos el cráneo, la columna vertebral, los brazos y las piernas, lo que da como resultado una estatura muy baja con una apariencia característica: acortamiento predominantemente proximal (humero, fémur) de los huesos largos de las extremidades (rizomelia); de los dedos de las manos secundario a huesos metacarpianos cortos (braquidactilia), cifosis (deformidad convexa de la unión torácica-lumbar), compresión cervicomedular (debido al estrechamiento en la parte superior de la columna secundario al estrechamiento del foramen magnum); macrocefalia y rasgos faciales caracterizado por prominencia frontal y retrusión del tercio medio facial. Las personas afectadas pueden sufrir alguna de las complicaciones adicionales: hidrocefalia; estenosis del canal vertebral (pacientes después de su segunda o tercera década de vida); obstrucción de la vía aérea superior/apnea obstructiva del sueño (secundario a la reducción del espacio de las vías respiratorias por la retrusión de la parte media de la cara junto con el agrandamiento de adenoides y amígdalas); deformidades óseas (genu varum: desviación hacia afuera debido al arqueamiento); malformación de Arnold-Chiari; microftalmos, y disfunción del oído medio, obesidad, hipertensión arterial, problemas de movilidad, dolor crónico y baja actividad física. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad, aspectos económicos, recomendaciones de sociedades científicas y las políticas de cobertura (PC) para el uso del vosoritide para personas con acondroplasia y epífisis abierta. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: El vosoritide (BMN 111) es un péptido natriurético humano tipo C recombinante modificado que es producido en células de Escherichia coli mediante tecnología de ADN recombinante. En los pacientes con acondroplasia, el gen FGFR3 que regula el crecimiento está "activado" permanentemente, impidiendo el crecimiento normal de los huesos por lo que terminan siendo más cortos de lo habitual.33 Vosoritide actúa uniéndose a un receptor denominado receptor del péptido natriurético tipo B, que reduce la actividad de FGFR3, y esto, promueve la proliferación y diferenciación de condrocitos y el crecimiento óseo endocondral. MÉTODOS: Las búsquedas se llevaron a cabo en las principales bases de datos bibliográficas: PUBMED, CRD (Centre for Reviews and Dissemination), Cochrane, TRIPdatabase (TRIP: Turning Research Into Practice), Epistemonikos, BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas), LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud), INAHTA (International Network of Agencies for Health Technology Assessment), PROSPERO (International Prospective Register Of Systematic Reviews), en buscadores genéricos de internet y en sitios web de financiadores de salud. Se realizó una búsqueda sistemática de información publicada con fecha límite hasta el 29 de junio sobre el uso del vosoritide en pacientes con Acondroplasia y epífisis abierta. Se priorizó para la búsqueda inicial, la identificación de Revisiones Sistemáticas (RS) y Metaanálisis (MA), Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS), Evaluaciones Económicas (EE), Guías de Práctica Clínica (GPC), políticas de cobertura (PC) de diferentes sistemas de salud y ensayos clínicos aleatorizados (ECA), se realizó una búsqueda con los filtros metodológicos correspondientes. RESULTADOS: Como resultado de la búsqueda bibliográfica, se recuperaron 12 estudios: ocho en curso, cuatro finalizados (estudio 111-101 [NCT01590446], estudio 111-202 [NCT02055157], Savarirayan y cols. 2020 [111-301, NCT03197766] y Savarirayan y cols. 2021 [111-302, NCT03424018]; tres Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS); una revisión sistemática en curso; cinco Guías de Práctica Clínica (GPC) / Consensos / Recomendaciones. No se han hallado estudios primarios con comparación "cabeza-cabeza" entre el vosoritide versus cirugía de alargamiento u hormona de crecimiento. CONCLUSIONES: Al momento, no está autorizada su comercialización en Argentina, pero está en evaluación por el Registro de Especialidades Médicas. No se han encontrado estudios primarios con comparación "cabeza-cabeza" entre el vosoritide versus cirugía de alargamiento u hormona de crecimiento. No se recuperó evidencia relacionado con la tasa de complicaciones graves como: estrechez de la unión cérvico-medular; macrocefalia/hidrocefalia; estenosis del canal vertebral; obstrucción de la vía aérea superior; deformidades óseas; malformación de Arnold-Chiari; microftalmos. No hubo diferencias clínicamente significativas en la calidad de vida relacionada con la salud, ni tampoco en la independencia funcional para vosoritide frente a placebo en personas de 5 a 18 años de edad con acondroplasia y epífisis abierta (certeza alta ⨁⨁⨁⨁). Aumenta la velocidad de crecimiento anualizada (1,57 cm/año más alto), aunque se desconoce si se sostiene en el tiempo para vosoritide frente a placebo en personas de 5 a 18 años de edad con acondroplasia y epífisis abierta (certeza alta ⨁⨁⨁⨁). Aumenta la puntuación Z a 52 semanas de seguimiento (cambio medio de mínimos cuadrados 0.28 más alto), aunque se desconoce si se sostiene en el tiempo, para vosoritide frente a placebo en personas de 5 a 18 años de edad con acondroplasia y epífisis abierta (certeza alta ⨁⨁⨁⨁). No hay diferencias en la proporción de segmentos corporales superiores e inferiores entre el inicio y el final de seguimiento, para vosoritide frente a placebo en personas de 5 a 18 años de edad con acondroplasia y epífisis abierta (certeza alta ⨁⨁⨁⨁). Si bien probablemente no aumente el riesgo de eventos adversos serios, y aumenta el riesgo de cualquier evento adverso (certeza alta ⨁⨁⨁⨁). No se recuperaron Guías de Práctica Clínica que recomienden su utilización y la mayoría de las políticas de cobertura relevadas no la mencionan en la indicación evaluada. Si bien no existen evaluaciones económicas locales, se estima que podría ser NO costoefectiva en Argentina. Se estimó que el impacto en términos de costo de oportunidad requeriría sumar 32.870 gastos en salud per cápita por año, o limitaría el pago de 1.232 haberes jubilatorios mínimos anuales.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Vosoritida para o tratamento de Acondroplasia / Technological horizon monitoring alert: Vosoritida for the treatment of Achondroplasia

A TECNOLOGIA: Descrição da tecnologia: A vosoritida é uma molécula análoga ao peptídeo natriurético do tipo C (CNP ­ do inglês: C-type natriuretic peptide), um hormônio natural que regula o crescimento linear dos ossos. Esse medicamento inibe a via da proteína quinase, que ativa a jusante do receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3). Como resultado, a vosoritida atua como um regulador positivo da ossificação endocondral, uma vez que promove a proliferação e diferenciação dos condrócitos. Condição clínica: A acondroplasia é uma doença genética rara descrita como a displasia esquelética primária mais comum em humanos. Essa forma de displasia é responsável por mais de 90% dos casos de baixa estatura desproporcional, também conhecida como nanismo. Etimologicamente, o termo acondroplasia significa "sem formação de cartilagem" e é categorizada como uma displasia fisária (da placa de crescimento). A acondroplasia ocorre em aproximadamente 1:20.000 a 1:30.000 nascidos vivos por ano. Por difícil que seja determinar a prevalência global dessa condição, estima-se que ela afete aproximadamente 1 a 9 indivíduos por 100.000 da população geral. Um extenso estudo epidemiológico de base populacional europeu calculou a prevalência em 3,72 por 100.000 nascimentos (8). Esse estudo demonstrou que a prevalência foi estável ao longo do tempo, contudo, foram observadas diferenças regionais. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: A vosoritida foi registrada em 29/11/2021 na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) como um produto novo, cumprindo com o disposto na RDC nº 55/2010 para o registro de produtos biológicos novos. Por se tratar de uma necessidade médica não atendida atualmente, este produto foi priorizado de acordo com os critérios da RDC nº 204/2017 e nas agências reguladoras internacionais para as seguintes indicações clínicas: Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa): indicado para o tratamento de acondroplasia (ACH) em pacientes a partir de 2 anos de idade e cujas epífises não estão fechadas. O diagnóstico de acondroplasia deve ser confirmado por teste genético apropriado. U.S. Food and Drug Administration (FDA): é indicado para aumentar o crescimento linear em pacientes pediátricos com acondroplasia com 5 anos de idade ou mais com epífises abertas. Essa é uma autorização contingente, o que significa que para ser mantida, os benefícios clínicos deverão ser confirmados por ensaio clínico. European Medicines Agency (EMA): é indicado para o tratamento da acondroplasia em crianças a partir dos dois anos de idade até o fechamento das placas de crescimento. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA): é indicado para o tratamento de crianças de todas as idades que ainda não tiveram o fechamento das placas de crescimento. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: A estratégia de busca foi composta por duas etapas. A primeira objetivou identificar os registros de estudos clínicos do vosoritida para o tratamento de acondroplasia no ClinicalTrials.gov e no Cortellis. A busca no Cortellis foi realizada em 17 de agosto de 2022 com o termo 'vosoritide'. Já a busca no ClinicalTrials foi realizada em 19 de agosto de 2022 com os termos 'vosoritide' e 'achondroplasia'. Foram incluídos ensaios clínicos, randomizados ou não, a partir da fase 2, em que o vosoritida tenha sido utilizado para o tratamento da acondroplasia. Não houve restrição quanto ao idioma. Não foram incluídas análises post hocs, pool analysis. Na segunda etapa, foi realizada busca nas bases Medline e PMC (via PubMed) e Embase (via Portal Periódicos Capes) com o objetivo de localizar estudos publicados e não publicados referentes aos ensaios clínicos conduzidos que utilizaram o vosoritida no tratamento da acondroplasia. Desta forma, foram construídas estratégias de busca utilizando termos controlados e seus respectivos sinônimos (Apêndice 1). Estas buscas foram realizadas em 5 de setembro de 2022. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A acondroplasia é causada por mutações no gene do receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos, que levam à ossificação endocondral prejudicada. O medicamento vosoritida é um análogo do peptídeo natriurético tipo C, que foi desenvolvido para o tratamento de crianças portadoras dessa doença. Os resultados disponíveis, até a última atualização deste alerta, foram promissores e subsidiaram o registro da vosoritida em vários países, inclusive no Brasil. Mas é importante destacar que devido à variabilidade do crescimento e ao menor pico de crescimento durante a puberdade, em crianças com acondroplaisa, os efeitos a longo prazo da vosoritida só serão conhecidos quando as crianças atingirem a altura adulta final.

Vosoritide en acondroplasia / Vosoritide in achondroplasia

CONTEXTO: La acondroplasia es la displasia ósea más frecuente, se caracteriza por un fallo en la formación normal del cartílago en hueso, lo que da lugar a una estatura desproporcionada. Se trata de un transtorno genético, de herencia autosómico dominante, de penetrancia completa, se produce por mutaciones en el gen del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3). El 80% de las mutaciones se producen de novo, y por lo tanto estos pacientes tienen padres de estatura media. Los pacientes que han heredado el gen defectuoso de ambos padres son los más afectados y normalmente mueren a pocos días del nacimiento o unos meses después. Se estima que afecta a 250.000 individuos em todo el mundo. El FGFR3 es uno de los cuatro receptores del factor de crecimiento de fibroblastos en humanos, se ubican en la superficie celular e influyen en su proliferación. La acción del FGFR3 es de regulador negativo del crecimiento óseo condrocitario. La mutación que da lugar a la acondroplasia, es uma mutación de ganancia de función, generando una señal inhibidora.2 Esta activación permanente de la señalización del FGFR3 acciona dos cascadas de señalización intracelular que llevan a menor proliferación y diferenciación de los condrocitos de la placa de crecimiento óseo, a través de la vía STAT-1, y a una menor producción de la matriz extracelular a través de la vía MAPK, por estos dos mecanismos el crecimiento del hueso se enlentece. TECNOLOGÍA: El vosoritide es un análogo del péptido natriuretico tipo C (CNP, de sus siglas en inglés C type Natriuretic Peptide), actúa uniéndose al receptor del péptido natriuretico tipo B (NPR-B, de sus siglas en inglés natriuretic receptor type-B), el cual induce la inhibición de la vía MAPK. La inhibición de esta vía lleva a un incremento en la producción de la matriz extracelular estimulando la proliferación de los huesos. Se indica en una dosis de 15 mcg/Kg, una vez por día por vía subcutánea rotando el sitio de inyección. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de vosoritide en pacientes con acondroplasia. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos ECAs y una evaluación de tecnología sanitaria para el uso de vosoritide en acondroplasia. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad muestra que el uso de vosoritide para pacientes acondroplasicos con placas de crecimiento abiertas produce un aumento en la velocidad de crecimiento aunque se desconoce la eficacia en cuanto a que este aumento de la velocidad de crecimiento se sostenga en el tiempo y conlleve a mejoras en la sobrevida y/o calidad de vida. No se han encontrado guías de práctica clínica que mencionen esta tecnología para el tratamento de la acondroplasia. Así como tampoco, financiadores internacionales que den cobertura para vosoritide en esta condición. Hasta la fecha, no está autorizada su comercialización en Estados Unidos, pero si fue aprobada recientemente en Europa. En Argentina se encuentra en fase de evaluación por el ANMAT por lo que todavía no está aprobada su comercialización. No se encontraron evaluaciones económicas locales, ni internacionales acerca de la costo-efectividad del vosoritide para esta indicación. Si bien no existe esta evidencia de sobre la costo-efectividad; se podría estimar que el uso del vosoritide no sería costo-efectivo en la Argentina, dada la relación entre el costo de la intervención y el tamaño del potencial beneficio neto.